Основные выводы:

 

●      Статус орфанного препарата в Швейцарии обеспечивает 15-летнюю защиту документов, а также потенциально ускоренное рассмотрение, налоговые льготы и возможность раннего доступа к препарату для лечения редкого заболевания, для которого пока нет одобренной фармакологической терапии.

●      В исследовании DRAGON приняли участие 104 подростка (рандомизация 2:1), и была достигнута основная цель: снижение роста очагов поражения на 35,7% по сравнению с плацебо (P=.0033), при этом аналогичный эффект наблюдался и на парном глазу.

●      Ключевой вторичный показатель общего уровня поражений также улучшился (~33% снижение в обоих глазах), что подтверждает внутреннюю согласованность между связанными структурными биомаркерами FAF прогрессирования атрофии.

●      Фармакодинамика показала ~80% снижение уровня циркулирующего RBP4 с обратимостью после прекращения приема, что соответствует стратегии ограничения образования субстратов ретиноидов и бисретиноидов (например, A2E).

●      Параметры безопасности были предсказуемы в отношении подавления ретинола (ксантопсия*, замедленная темновая адаптация), с небольшим количеством случаев прекращения приема, но долгосрочная системная характеристика и характеристика редких рисков остаются ограниченными размером выборки и продолжительностью исследования.

 

Швейцарский регулятор поддерживает тинларебант для лечения болезни Штаргардта, поскольку в третьей фазе исследования DRAGON наблюдается замедление атрофии сетчатки, что приближает момент получения пациентами лечения.

Швейцарское агентство по терапевтическим продуктам Swissmedic присвоило препарату тинларебант компании Belite Bio статус орфанного препарата для лечения болезни Штаргардта 1 типа, наследственной макулярной дистрофии, для которой в настоящее время в мире не существует одобренной фармакологической терапии. Это решение последовало за положительными предварительными результатами ключевого исследования DRAGON 3 фазы, опубликованными в декабре 2025 года, и добавило Швейцарию к растущему списку стран, включая США, Европейский союз и Японию, где тинларебант получил статус ускоренного рассмотрения или орфанного препарата. (1)

Решение Swissmedic примечательно не только как регуляторная веха, но и как клиническое подтверждение совершенно нового механизма действия при заболеваниях сетчатки. Тинларебант воздействует на сывороточный ретинол-связывающий белок 4 (RBP4), единственный циркулирующий переносчик витамина А из печени в сетчатку, с целью снижения образования бисретиноидных токсинов, которые вызывают дегенерацию фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки при болезни Штаргардта 1 типа (2,3). Если заявка на регистрацию препарата будет одобрена в Швейцарии, тинларебант станет первым в мире одобренным препаратом для лечения болезни Штаргардта 1 типа.

 

Исследование DRAGON фазы 3: дизайн и результаты эффективности

Исследование DRAGON представляло собой 24-месячное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, глобальное, многоцентровое, ключевое исследование фазы 3 у подростков с болезнью Штаргардта 1 типа. В общей сложности в исследование были включены 104 пациента в возрасте от 12 до 20 лет (n=69 в группе тинларебанта и n=35 в группе плацебо). Всем пациентам был поставлен диагноз болезнь Штаргардта 1 типа, при этом была выявлена ​​как минимум одна мутация в гене ABCA4, размер атрофического поражения составлял 7,62 мм², а максимальная корригируемая острота зрения - 20/200 (по Снеллену) или лучше.

Основной конечной точкой эффективности была годовая скорость роста атрофических поражений, а именно площадь явно сниженной аутофлуоресценции (DDAF) в исследуемом глазу, измеренная с помощью фундус-аутофлуоресцентной визуализации (FAF) - установленного и подтвержденного биомаркера прогрессирующей атрофии сетчатки при болезни Штаргардта 1 типа (4,5). Исследование DRAGON достигло своей основной конечной точки: тинларебант привел к статистически значимому снижению скорости роста DDAF на 35,7% по сравнению с плацебо (P=.0033; заранее определенный анализ повторных измерений смешанной модели) (1,4). Аналогичный эффект лечения наблюдался и в парном глазу, где снижение составило 33,6% (P=.041) (4).

Ключевой вторичный показатель - скорость роста общей площади сниженной аутофлуоресценции (DAF), включающей как явно, так и сомнительно сниженную аутофлуоресценцию, - также достиг статистической значимости. Рост DAF снизился на 33,7% в исследуемом глазу (P=.027) и на 32,7% в парном глазу (P=.017) (4). С фармакодинамической точки зрения, суточная доза 5 мг снизила уровень циркулирующего RBP4 примерно на 80% по сравнению с исходным уровнем, при этом уровни возвращались к исходным значениям после прекращения приема препарата (4).

Примечательно, что максимальная корригируемая острота зрения оставалась в основном стабильной в течение 24 месяцев как в группе лечения, так и в группе плацебо, что соответствует ожидаемому естественному течению заболевания на этой ранней стадии поражения, когда структурные повреждения предшествуют функциональному ухудшению (5). Эта двусторонняя симметрия в эффекте лечения, наблюдаемая как по основным, так и по ключевым вторичным показателям, была отмечена исследователями как значимая, учитывая, что анализ проводился только на исследуемом глазу.

 

Безопасность и переносимость

Как в ходе предыдущих исследований фазы 2, так и в исследовании фазы 3 DRAGON, профиль безопасности тинларебанта оставался стабильным и соответствовал механизму действия (6,7). В исследовании DRAGON наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами, связанными с препаратом, были ксантопсия (желтоватый оттенок зрения) и замедленная темновая адаптация, оба преимущественно легкой степени тяжести и обусловленные предполагаемым снижением уровня циркулирующего ретинола (4,5). Эти эффекты, которые ожидались исходя из механизма действия, в основном были самоограничивающимися и не требовали прекращения приема препарата у большинства пациентов. Четыре случая прекращения лечения были связаны с самим лечением в течение 24-месячного периода исследования (4). Не было зарегистрировано случаев прекращения лечения, не связанных с глазами, но связанных с приемом препарата (5).

Эти результаты в целом соответствуют данным завершенного исследования фазы 1b/2 (NCT05266014), в котором 11 подростков получали тинларебант 5 мг ежедневно в течение 28 дней, после чего последовало продление исследования на 2 года. Задержка темновой адаптации и ксантопсия были преобладающими побочными эффектами, связанными с приемом препарата - как легкими, так и обратимыми, обычно проходящими в течение 10 минут после пробуждения, - и не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов (6). 24-месячное продление исследования фазы 2 дополнительно подтвердило устойчивое и обратимое снижение уровня RBP4 со стабильным умеренным профилем безопасности (7).

Тем не менее, врачам следует учитывать, что длительное подавление поступления циркулирующего ретинола в глаз, хотя и является преднамеренным терапевтическим действием, может нести долгосрочные риски, которые еще не полностью изучены в более длительных или крупных популяциях. Данные по безопасности, полученные в ходе 24-месячного исследования с участием 104 пациентов, хотя и достаточны для подачи заявки на регистрацию препарата в контексте редкого заболевания, ограничивают полную уверенность в отношении редких нежелательных явлений и долгосрочных системных последствий.

 

Клинический контекст: Заболевание, для которого нет одобренного лечения.

Болезнь Штаргардта 1 типа - наиболее распространенная форма наследственной ювенильной макулярной дегенерации, с предполагаемой распространенностью примерно 1 на 8000-10000 человек (8,9). Она вызывается биаллельными патогенными вариантами гена ABCA4, который кодирует АТФ-связывающий кассетный трансмембранный транспортер, участвующий в рециркуляции ретиноидов в дисках наружных сегментов фоторецепторов (10). Было выявлено более 1200 патогенных вариантов гена ABCA4, что способствует существенной фенотипической гетерогенности (11). Начальные симптомы чаще всего появляются в первом или втором десятилетии жизни, и заболевание прогрессирует до уровня, соответствующего юридической слепоте у многих пораженных лиц, с почти полной потерей центрального зрения и сохранением периферического зрения (8).

Заболевание характеризуется прогрессирующим накоплением бисретиноидов липофусцина - наиболее часто A2E (N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин) - в клетках пигментного эпителия сетчатки, что приводит к дисфункции пигментного эпителия и последующей дегенерации фоторецепторов (10,11). При фундоскопическом исследовании типичным является макулярный вид “кованой бронзы” с перифовеальными пятнами и прогрессирующей центральной атрофией, при этом аутофлуоресценция глазного дна демонстрирует атрофические зоны с явно сниженной аутофлуоресценцией, которые со временем расширяются (8).

До настоящего времени лечение ограничивалось поддерживающими мерами, включая средства для слабовидящих и отказ от приема высоких доз витамина А, при этом не было одобренной фармакотерапии, модифицирующей течение заболевания (8). Подходы к генной терапии, направленные на ABCA4, остаются на ранних стадиях клинических исследований, но сталкиваются с проблемой доставки необычно большого гена в сетчатку (11). Тинларебант представляет собой фармакологический подход, позволяющий преодолеть эту проблему, воздействуя на поступление субстрата ретинола.

 

Информация о препарате и механизме действия

Тинларебант (также известный как LBS-008) - это низкомолекулярный, перорально биодоступный неретиноидный антагонист RBP4. RBP4 является единственным циркулирующим переносчиком транс-ретинола из печеночных депо в периферические ткани, включая пигментный эпителий сетчатки (2,3). В плазме ретинол циркулирует в виде тройного комплекса с RBP4 и транстиретином (TTR); связывание TTR предотвращает почечный клиренс за счет увеличения молекулярной массы комплекса. Тинларебант нарушает взаимодействие RBP4-TTR, способствуя почечной элиминации мономерного RBP4 и тем самым снижая уровень циркулирующего в сыворотке ретинола (2,3). Это, в свою очередь, ограничивает доступный субстрат для зрительного цикла в пигментном эпителии сетчатки, где ретинол окисляется до ретинальдегида и в конечном итоге поступает в биохимический каскад, который производит бисретиноиды в условиях дисфункциональной среды ABCA4 (10).

Пигментный эпителий сетчатки экспрессирует специфический RBP4 рецептор, STRA6, который опосредует клеточное поглощение ретинола из циркулирующего RBP4 и не экспрессируется большинством других периферических тканей. Эта избирательность обеспечивает теоретическую основу для преимущественного снижения доставки ретинола к сетчатке без существенного нарушения системного гомеостаза витамина А, хотя полные долгосрочные последствия хронического подавления RBP4 в развивающейся популяции подростков остаются предметом исследований (3).

Ингибирование RBP4 как терапевтическая стратегия было определено как приоритетное направление клинической разработки при болезни Штаргардта 1 типа и географической атрофии Национальным институтом исследований в области здравоохранения Великобритании (NIHR) в систематическом обзоре 2018 года, в котором было проанализировано почти 8000 статей о лечении сухой ВМД и болезни Штаргардта 1 типа, и сделан вывод о том, что предотвращение накопления бисретиноидов является одним из наиболее перспективных подходов (2). Компания Belite Bio также испытывает тинларебант при географической атрофии (прогрессирующей сухой ВМД) в рамках 3 фазы клинических испытаний PHOENIX. Параллельное исследование DRAGON II (NCT06388083; фаза 2/3) проводится в Японии и других регионах, его завершение в основном запланировано на конец 2027 года.

 

Что означает швейцарский статус на практике

В рамках программы Swissmedic ODS рассматриваются заболевания, поражающие менее 5 из 10 000 человек в Швейцарии (12). Этот статус запускает ряд регуляторных и финансовых стимулов: расширенная защита документов на 15 лет (по сравнению со стандартными 10 годами), возможность ускоренного рассмотрения, потенциальное снижение налогов, включая возможное освобождение от фиксированной платы за подачу заявки на регистрацию лекарственного средства, и потенциальный доступ к программе раннего доступа Swissmedic, которая позволяет пациентам получать необходимое лечение до получения полного разрешения на продажу (12).

Для компании Belite Bio этот статус укрепляет ее позиции на ключевом европейском рынке в решающий момент. Компания заявила, что ожидает подачи заявки на регистрацию нового лекарственного препарата (NDA) в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) во втором квартале 2026 года, а решение об одобрении может быть принято в первом квартале 2027 года, согласно аналитическим отчетам после результатов исследования DRAGON (1,4). Компания также имеет статус прорывной терапии, статус ускоренного рассмотрения и статус редкого детского заболевания в США; статус орфанного препарата в США, ЕС и Японии; и статус Sakigake (препарат-первопроходец) в Японии для болезни Штаргардта 1 типа (1,4).

 

Аналитические и интерпретационные соображения

Результаты исследования DRAGON являются подлинным и значимым клиническим сигналом в отношении заболевания, для которого более века, с момента первого описания Карлом Штаргардтом в 1909 году, отсутствовало какое-либо одобренное фармакологическое вмешательство. Снижение скорости расширения очагов DDAF на 35,7% при P = 0,0033 в заранее определенном первичном анализе соответствует порогу статистической значимости и, что особенно важно, подтверждается согласованными эффектами по ключевому вторичному показателю и в парном глазу, что снижает вероятность того, что первичный результат является случайным.

Тем не менее, следует тщательно рассмотреть ряд ограничений. В исследовании приняли участие 104 человека, что соответствует максимально возможному размеру в крайне редкой детской популяции, но ограничено в абсолютном выражении для характеристики полного профиля безопасности. Первичный показатель - рост атрофических очагов по данным FAF - является структурным биомаркером, который еще не был официально подтвержден в качестве клинически значимых результатов оценки зрительной функции при болезни Штаргардта 1 типа; максимальная корригируемая острота зрения существенно не различалась между группами через 24 месяца, хотя это соответствует ожидаемому естественному течению заболевания у пациентов с ограниченным исходным размером очагов. Функциональные последствия замедления распространения поражения примерно на одну треть, выраженные в сохранении остроты зрения при чтении или поля зрения в течение десятилетия, еще предстоит оценить.

 

Следующие шаги

Компания Belite Bio сообщила о планах подать заявку на регистрацию препарата в FDA во втором квартале 2026 года и ведет переговоры с регулирующими органами в различных регионах для определения параллельных путей подачи заявки. Продолжается набор участников в исследование DRAGON II (NCT06388083), с целью расширения доказательной базы для тинларебанта у пациентов с болезнью Штаргардта 1 типа в Японии и других странах. Дополнительные клинические данные из исследования PHOENIX при географической атрофии, вторичной по отношению к сухой ВМД, определят, применима ли стратегия снижения дозы бисретиноидов к более широкому спектру ретинальной дегенерации, опосредованной RBP4. Полная публикация в рецензируемых журналах основных данных исследования DRAGON, а также сопутствующих анализов подгрупп, безопасности и фармакодинамики, будет иметь важное значение для независимой клинической оценки перед широким внедрением препарата.

*ксантопсия - это нарушение цветового зрения, при котором все окружающие предметы и объекты кажутся окрашенными в различные оттенки желтого цвета.

 

Ссылки:

1.Belite Bio, Inc. Belite Bio receives orphan drug status for tinlarebant in Stargardt disease in Switzerland. GlobeNewswire. May 18, 2026. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/18/3296997/0/en/Belite-Bio-Receives-Orphan-Drug-Status-for-Tinlarebant-in-Stargardt-Disease-in-Switzerland.html

2.Belite Bio, Inc. Ophthalmology pipeline and mechanism of action. Belite Bio corporate website. Accessed May 19, 2026. https://belitebio.com/ophthalmology/

3.Zhong M, Kawaguchi R, Kassai M, Sun H. Retinoid homeostasis and beyond: how retinol binding protein 4 contributes to health and disease. Nutrients. 2022;14(6):1236. doi:10.3390/nu14061236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35334893/

4.Belite Bio, Inc. New hope for people living with a disease once deemed untreatable: Belite Bio announces positive topline results from the pivotal global, phase 3 DRAGON trial of tinlarebant in adolescents with Stargardt disease. GlobeNewswire. December 1, 2025. https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/01/3196793/0/en/New-Hope-for-People-Living-with-a-Disease-Once-Deemed-Untreatable-Belite-Bio-Announces-Positive-Topline-Results-from-the-Pivotal-Global-Phase-3-DRAGON-Trial-of-Tinlarebant-in-Adole.html

5.Nguyen QD. Phase 3 DRAGON study for adolescent Stargardt disease [interview]. Ophthalmology Times Europe. February 24, 2026. https://europe.ophthalmologytimes.com/view/tinlarebant-phase-3-dragon-study-for-adolescent-stargardt-disease

6.Grigg JR, Chen FK, Chen TC, et al. A phase 1b/2 study of the safety and tolerability of tinlarebant in adolescent STGD1 subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(7):3518. https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2781626

7.Grigg JR, Chen F, Chen TC, et al. Safety, tolerability, and efficacy of tinlarebant from the 24-month phase 2 study in adolescent patients affected by Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(7):1026. https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2797066

8.Tanna P, Strauss RW, Fujinami K, Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017;101(1):25-30. doi:10.1136/bjophthalmol-2016-308823. Note: Cited for clinical overview; direct link to the original article available at https://bjo.bmj.com/content/101/1/25

9.Runhart EH, Sangermano R, Cornelis SS, et al. The common ABCA4 variant p.(Asn1868Ile) strikingly aggravates the phenotype of Stargardt disease. Ophthalmology. 2018;125(9):1377-1387. doi:10.1016/j.ophtha.2018.01.004. https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(18)30045-X/abstract

10.Sparrow JR, Gregory-Roberts E, Yamamoto K, et al. The bisretinoids of retinal pigment epithelium. Prog Retin Eye Res. 2012;31(2):121-135. doi:10.1016/j.preteyeres.2011.12.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22209824/

11.Georgiou M, Fujinami K, Michaelides M. Stargardt disease: transition from basic science to clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2021;83:100899. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33388388/

12.Swissmedic. Orphan Drug Designation (ODS) guidance. Regulatory Affairs News summary. January 19, 2025. https://www.regulatoryaffairsnews.com/post/swissmedic-guidance-orphan-drug-designation-ods; and Swissmedic official documentation: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/en/home/kpa/aktuell-kpa/zl-kpa-2025.html

ClinicalTrials.gov. Phase 3 DRAGON trial: a study to evaluate the efficacy and safety of tinlarebant in subjects with Stargardt disease. NCT05244304. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05244304

ClinicalTrials.gov. DRAGON II: a phase 2/3 study to evaluate the efficacy and safety of tinlarebant in subjects with Stargardt disease. NCT06388083. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06388083

Mata NL, Choi EJ, Bui TV, et al. Evidence for in vivo differential regulation of counter-regulatory factors and inhibition of 11-cis-retinyl palmitate biosynthesis by retinoids. Retina. 2013;33(3):498-507. doi:10.1097/IAE.0b013e31825kin. Note: Cited as context for prior RBP4 antagonism work with fenretinide in geographic atrophy; verify full citation details at PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23296070/

 Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте