Лечение биодоступными низкомолекулярными фармакологическими шаперонами*, воздействующими на зрительный рецептор родопсин, предлагает многообещающий подход к предотвращению дегенерации фоторецепторов сетчатки, вызванной наследственными мутациями в этом рецепторе.

Ученые выявили два неретиноидных соединения, которые могут быть полезны для лечения пигментного ретинита - группы наследственных заболеваний глаз, приводящих к слепоте. Эти соединения были обнаружены Беатой Ястржебской (Beata Jastrzebska), доктором философии, из университета Case Western Reserve University и ее коллегами с помощью метода виртуального скрининга для поиска молекул, связывающихся с родопсином и стабилизирующих его структуру, что улучшает его сворачивание и перемещение по клетке. Испытания показали, что выявленные соединения продлевают выживаемость фоторецепторов в мышиной модели пигментного ретинита с неправильным сворачиванием палочкового опсина и защищают сетчатку от светоиндуцированной дегенерации у животных, уязвимых к яркому световому воздействию.

Ястржебска и её коллеги сообщили о своём открытии в журнале PLOS Biology. В своей статье под названием “Обнаружение неретиноидных соединений, подавляющих патогенные эффекты неправильно свёрнутого родопсина в мышиной модели пигментного ретинита” команда пришла к следующему выводу: “В совокупности наши результаты свидетельствуют о том, что молекулы, выявленные в этом исследовании, представляют собой перспективные соединения для разработки прецизионных терапевтических средств для лечения пигментного ретинита и других зрительных ретинопатий”.

Наследственные мутации, нарушающие сворачивание белков, ответственны за различные протеинопатии, пишут авторы. “Одним из наиболее важных известных заболеваний является пигментный ретинит, связанный с мутациями в гене родопсина (RHO)”. При пигментном ретините белок сетчатки родопсин часто имеет неправильную структуру из-за генетических мутаций, что приводит к гибели клеток сетчатки и прогрессирующей слепоте. Команда продолжила, что малые молекулы для коррекции свертывания родопсина “срочно необходимы” для лечения примерно 100 000 человек в США, страдающих этим заболеванием.

Современные экспериментальные методы лечения включают ретиноидные соединения, такие как синтетические производные витамина А, которые чувствительны к свету и могут быть токсичными, поэтому имеют ряд недостатков. “Хотя ранее использовались несколько подходов для идентификации малых молекул, восстанавливающих экспрессию P23H и других неправильно свёрнутых вариантов RHO, большинство этих соединений обладают низкими фармакологическими свойствами или биодоступностью, поэтому до сих пор не существует одобренных терапевтических средств для лечения пигментного ретинита”.

В своём новом исследовании ученые использовали виртуальный скрининг для поиска новых молекул, подобных лекарственным препаратам, которые связываются с родопсином и стабилизируют его структуру, улучшая его свёртывание и перемещение по клетке. “… мы использовали виртуальный скрининг для поиска молекул, подобных лекарственным препаратам, которые связываются с ортостерическим участком родопсина и улучшают его свёртывание и транспортировку”, - пояснили они.

Два из идентифицированных неретиноидных соединений, JC3 и JC4, соответствовали требуемым критериям и обладали способностью проникать через гематоэнцефалический и гематоретинальный барьеры. “В этом исследовании мы описываем два новых фармакошаперона, JC3 и JC4, которые обратимо связываются с безлигандным опсином и модулируют его свойства без регуляции светом”, - отметили ученые. Группа исследователей протестировала соединения в лабораторных условиях и показала, что они улучшают экспрессию родопсина на поверхности клеток в 36 из 123 генетических подтипов пигментного ретинита, включая наиболее распространенный. “Используя глубокое сканирование мутаций, мы сравнили влияние этих соединений на экспрессию 123 известных клинически значимых вариантов RHO и показали, что эти соединения, по-видимому, эффективны против нескольких вариантов, которые могут быть эффективно скорректированы 9-цис-ретиналем, и подгруппы вариантов, отличных от тех, которые наиболее чувствительны к ретиноидам”.

Кроме того, эти соединения защищали от дегенерации сетчатки мышей с пигментным ретинитом. ”Мы подтвердили терапевтический потенциал этих соединений на двух мышиных моделях дегенерации сетчатки: у мышей Abca4-/-Rdh8-/-, модели острого светового повреждения и на модели пигментного ретинита у мышей с нокаутом гена Rho P23H”, - пояснили они. “… фенотипические эффекты JC3 и JC4 у мышей Abca4-/-Rdh8-/- и RhoP23H/+ убедительно свидетельствуют о терапевтическом потенциале этих соединений”. Важно отметить, что, как сообщают авторы, лечение обоими соединениями улучшило общее состояние и функцию сетчатки у этих мышей, продлевая выживаемость их фоторецепторов. Они добавили, что оба соединения “… обладают значительным трансляционным потенциалом для разработки прецизионных методов лечения пигментного ретинита и других зрительных ретинопатий”.

Ученые признали необходимость дополнительных исследований этих соединений или родственных соединений перед тестированием их на людях. Они также отметили: “Наследственные мутации в гене родопсина вызывают пигментный ретинит – прогрессирующее и в настоящее время неизлечимое заболевание, приводящее к слепоте. Данное исследование выявляет низкомолекулярные фармакошапероны, которые подавляют патогенные эффекты различных мутантов родопсина in vitro и замедляют гибель фоторецепторных клеток в мышиной модели пигментного ретинита, предлагая потенциально новый терапевтический подход к предотвращению потери зрения”.

• фармакологический шаперон - это небольшая молекула, которая связывается с целевым белком и помогает ему правильно свернуться, предотвращая его деградацию или неправильную работу.

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте