Исследователи получили новое представление о патологии, связанной с синдромом Ашера
Синдром Ашера (USH) является наиболее распространенной формой наследственной глухоты и слепоты. Страдающие этим заболеванием могут быть глухими от рождения, страдать от нарушений равновесия и в итоге потерять зрение по мере прогрессирования болезни.
Вот уже около 25 лет исследовательская группа под руководством профессора Уве Вольфрума из Института молекулярной физиологии Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце (JGU) проводит исследования синдрома Ашера. Недавно его команда выявила новый патологический механизм, приводящий к синдрому Ашера. Они обнаружили, что связанный с синдромом Ашера типа 1G белок SANS (USH1G) играет решающую роль в регулировании процесса сплайсинга1. Кроме того, исследователи смогли продемонстрировать, что дефекты в белке SANS могут привести к ошибкам в сплайсинге генов, связанных с синдромом Ушера, что может спровоцировать развитие заболевания.
Предыдущее исследование, проведенное командой Вольфрума, показало, что SANS действует как скаффолд-белок2. SANS имеет несколько доменов3, к которым могут прикрепляться другие белки, обеспечивая тем самым правильное функционирование клеток. Мутации в гене USH1G/SANS приводят к нарушениям в работе слуховых и вестибулярных волосковых клеток внутреннего уха и фоторецепторных клеток сетчатки глаза, что является причиной сенсорных дефектов, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Ашера.
Кодируемый геном USH1G, белок SANS экспрессируется в фоторецепторах сетчатки и клетках глии. И недавно было обнаружено, что SANS взаимодействует с факторами сплайсинга, регулируя сплайсинг пре-мРНК.
Сплайсинг является важным процессом на пути от кодирующего гена к биосинтезу белков. В процессе сплайсинга происходит удаление некодирующих участков ДНК (интронов)из первоначальной пре-мРНК или, в случае альтернативного сплайсинга, исключение экзонов4, которые не требуются для последующего варианта белка. Полученная мРНК затем используется для биосинтеза белка. Процесс сплайсинга катализируется в ядре сплайсосомой - динамичной, очень сложной молекулярной машиной, которая последовательно собирается в процессе сплайсинга из нескольких субкомплексов белковых и РНК-компонентов.
"Мы были удивлены, обнаружив, что SANS является не только компонентом транспорта к ресничкам на поверхности клетки, но и активен в ядре и может модулировать процесс сплайсинга и там", - сказал Вольфрум, ссылаясь на свои результаты, опубликованные в журнале Nucleic Acids Research.
Отсутствие SANS, а также патогенные мутации гена USH1G/SANS препятствуют правильной сборке и последовательной активации сплайсосомы. Это, в свою очередь, подавляет правильный сплайсинг других генов, связанных с синдромом Ашера, что в итоге приводит к их дисфункции и, следовательно, к развитию заболевания.
Как заявили ученые,
Таким образом, мы предоставляем первые доказательства того, что дисрегуляция сплайсинга может участвовать в патофизиологии синдрома Ашера. Отметим, что в дополнение к новым результатам, касающимся механизма сплайсинга, мы также выявили новые аспекты, которые мы намерены исследовать для разработки концепций лечения и терапии синдрома Ашера в будущем.
1. Сплайсинг - процесс вырезания определённых нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле, в ходе процессинга РНК. Наиболее часто этот процесс встречается при созревании матричной, или информационной, РНК (мРНК)
2. Скаффолд-белки, координирующие формирование многокомпонентных белковых комплексов, участвуют в передаче клеточных сигналов по многим сигнальным путям и поэтому являются важными регуляторами клеточных свойств.
3. Домен белка - элемент третичной структуры белка, представляющий собой достаточно стабильную и независимую подструктуру белка
4. Экзоны - участки ДНК, копии которых составляют зрелую РНК.
Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости на Facebook и Вконтакте.
Источник: Medical News