Фотофармакология против слепоты: молекулы, заменяющие фоторецепторы
Материал подготовлен Институтом биоинженерии Каталонии
Заболевания, приводящие к слепоте вследствие дегенерации фоторецепторов - такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) и пигментный ретинит, - затрагивают 200 миллионов человек во всем мире и являются основными причинами нарушения зрения и слепоты. Помимо негативного влияния на качество жизни и самостоятельность людей, потеря зрения ложится тяжелым экономическим бременем на мировое сообщество: ежегодные издержки, связанные с расходами на здравоохранение и потерей производительности труда, оцениваются более чем в 400 миллиардов долларов.
При многих из этих заболеваний фоторецепторы - светочувствительные клетки сетчатки - постепенно деградируют и погибают. Хотя расположенные далее нейронные цепи сетчатки остаются по большей части неповрежденными и функционально жизнеспособными, они перестают получать световые сигналы, необходимые для передачи зрительной информации в мозг. Это обстоятельство стимулировало активные исследования, направленные на создание методов лечения, способных восстановить светочувствительность глаза.
Существующие стратегии включают генную терапию (эффективную лишь для крайне ограниченной группы пациентов с определенными мутациями) и электронные протезы сетчатки. Последние требуют инвазивного вмешательства, дорого стоят и нуждаются в длительном обучении пациента для их эффективного использования. В последнее время на стадию клинических испытаний вышли методы оптогенетики и препараты, чувствительные к свету. Хотя последние демонстрируют обнадеживающие результаты с точки зрения безопасности, обеспечение качественного зрения при обычном уровне освещенности остается серьезной проблемой.
Теперь консорциум под руководством Института биоинженерии Каталонии (IBEC) добился значительного прогресса в деле восстановления зрения у людей. В статье, опубликованной в журнале "Journal of the American Chemical Society" (JACS) , представлен новый класс низкомолекулярных фотопереключающих препаратов, способных восстанавливать ключевые зрительные функции в животных моделях слепоты.
Эти соединения могут брать на себя функции фоторецепторов; их можно вводить непосредственно в глаз (как и другие офтальмологические препараты) или даже применять в виде глазных капель. В обоих случаях не требуется ни генетических манипуляций, ни имплантации каких-либо устройств. Более того, соединения демонстрируют многообещающий профиль безопасности, что позволяет рассматривать их как перспективные препараты-кандидаты для будущей терапии по восстановлению зрения.
"Эти молекулы не излечивают слепоту, поскольку не устраняют причину дегенерации фоторецепторов. Однако они удивительно эффективно восстанавливают зрение, причем делают это с помощью очень простого и потенциально удобного для пациентов метода", - поясняет Пау Горостиза (Pau Gorostiza) , научный сотрудник ICREA в IBEC, руководитель группы "Нанозонды и нанопереключатели" (Nanoprobes and Nanoswitches), член консорциума CIBER-BBN и соруководитель данного исследования.
"Наша цель заключалась в восстановлении зрения с помощью молекулярного механизма, максимально приближенного к принципам работы здоровой сетчатки, - говорит Розальба Сортино (Rosalba Sortino) , бывшая аспирантка Университета Барселоны, ныне постдокторант в группе Горостизы в Институте биоинженерии Каталонии и один из ведущих авторов исследования. - Вместо того чтобы обходить механизмы обработки сигнала в сетчатке, мы стремились реактивировать их на том же уровне нейронной цепи, где ранее находились утраченные фоторецепторы".
Эта работа стала результатом более чем десятилетних исследований и проводилась в сотрудничестве с командой Педро де ла Вильи (Pedro de la Villa) из Университета Алькалы (UAH), а также с исследователями из Института передовой химии Каталонии (IQAC-CSIC), Университета Барселоны (UB), Института медицинских исследований имени Рамона-и-Кахаля (IRYCIS), Автономного университета Барселоны (UAB) и Фонда Эдуарда Солера (Fundació Eduard Soler).
Восстановление зрительной функции на животных моделях
В основе подхода лежит фотофармакология - метод, позволяющий обратимо управлять активностью лекарственных препаратов с помощью света. Этот метод предполагает модификацию химической структуры препарата путем введения светочувствительного молекулярного переключателя, обеспечивающего контроль над фармакологическим действием посредством светового воздействия.
Для решения этой задачи исследователи разработали семейство соединений под названием prosthe6, нацеленных на ON-биполярные нейроны. С их помощью удалось восстановить саккадические движения глаз (оптокинетический рефлекс) у личинок рыбок данио-рерио, лишенных зрения. Этот вид часто используется в качестве модели для изучения остроты зрения. Еще более впечатляющим результатом стало восстановление врожденной реакции избегания света в мышиных моделях возрастной макулярной дегенерации и пигментного ретинита.
Здоровые мыши от природы предпочитают находиться в темноте и инстинктивно избегают ярко освещенных мест. Это поведение полностью зависит от исправно функционирующей зрительной системы. Слепые мыши, напротив, утрачивают это предпочтение и перемещаются между освещенными и темными зонами без разбора, поскольку не способны воспринимать свет.
После обработки препаратом prosthe6 слепые мыши вновь демонстрировали явное и спонтанное предпочтение темным участкам, что указывало на их способность воспринимать свет и использовать эту информацию для управления своим поведением. Восстановление происходило без какого-либо предварительного обучения и при уровне освещенности, сопоставимом с условиями в помещении или в пасмурный день. Это свидетельствует о том, что терапия восстанавливает функциональное восприятие света, достаточное для обеспечения естественного поведения, регулируемого зрением.
Многообещающие результаты показали два ведущих соединения: prosthe6-12 и prosthe6-15. Восстановление поведенческих реакций наблюдалось не только после внутриглазной инъекции, но и при местном применении в виде глазных капель.
Воздействие на нужный участок сетчатки
Соединения группы prosthe6 действуют на особый тип клеток сетчатки - так называемые ON-биполярные клетки, которые в норме получают сигналы от фоторецепторов (светочувствительных клеток глаза). "При нормальном зрении ON-биполярные клетки играют ключевую роль в передаче информации о наличии света остальным звеньям зрительного пути. При дегенеративных заболеваниях глаз, даже когда фоторецепторы погибают, значительная часть этой нейронной цепи сохраняется, хотя и остается неактивной. Это открывает широкие возможности для терапии", - поясняет де ла Вилья, один из руководителей исследования.
Воздействуя на белок (mGlu6) в сохранившейся части сетчатки, соединения класса prosthe6 способны взять на себя функции утраченных фоторецепторов. При попадании света в глаз эти молекулы меняют свою конфигурацию, инициируя в сетчатке сигналы, процесс передачи которых максимально приближен к механизму естественного зрения. Таким образом, препараты фактически выступают в роли "молекулярных протезов" , позволяя глазу вновь воспринимать свет без использования имплантатов или методов генной инженерии.
Важно отметить, что эти соединения рассчитаны на работу в условиях обычного освещения и, в отличие от методов оптогенетики, не требуют применения устройств для усиления светового потока. Это небольшие водорастворимые молекулы, реагирующие на обычный видимый или белый свет (например, комнатное или дневное освещение) и не нуждающиеся в интенсивных или специализированных источниках излучения.
От фундаментальной химии к трансляционным исследованиям
Значимость данного исследования также обусловлена тем, что оно появилось вскоре после публикации результатов первого клинического испытания фотофармакологического препарата для восстановления зрения (воздействующего на другой белок). Это свидетельствует о том, что новый терапевтический подход постепенно переходит на стадию практического применения у пациентов.
Технология prosthe6 защищена патентом. В настоящее время исследователи оценивают ее безопасность и работают над оптимизацией состава препарата для продления эффекта восстановления зрения. Кроме того, команда сотрудничает с компанией Eyelumina (находящейся на стадии создания) для привлечения инвестиций, необходимых для дальнейшей трансляционной разработки и проведения клинических испытаний.
"Превращение этой разработки в полноценный метод терапии - процесс долгий и трудоемкий, - говорит Горостиза. - Однако полученные результаты свидетельствуют о реальной возможности восстановления качественного зрения с помощью лекарственных препаратов - неинвазивно и обратимо. При этом механизм действия не зависит от конкретного заболевания сетчатки или генетической мутации, что позволяет охватить большинство пациентов".
В случае успеха при применении на людях этот медикаментозный подход может стать широко доступной и недорогой альтернативой существующим технологиям восстановления зрения - особенно для пациентов с прогрессирующей дегенерацией сетчатки, для которых на данный момент не существует эффективных методов лечения.
Сведения о публикации:
Restoration of saccadic eye movements and visually guided behavior in ambient white light with photoswitchable small molecules ("Восстановление саккадических движений глаз и зрительно-ориентированного поведения при обычном белом свете с помощью фотопереключаемых малых молекул"), Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: 10.1021/jacs.5c18611
Информация о журнале: Journal of the American Chemical Society
Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте