Автор: Кевин Дэвис, доктор философии

13 мая 2026 г.

 БОСТОН - Тимоти Ю, доктор медицины, доктор философии, ведущий нейрогенетик из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы, был удостоен одной из высших наград Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT) - премии Джерри Менделла.

Ю был отмечен за свою новаторскую десятилетнюю работу по разработке индивидуальных олигонуклеотидных терапий для пациентов с крайне редкими генетическими заболеваниями. Он озаглавил свой доклад: “Парадокс N-из-1: масштабирование логики генетического вмешательства”. Подходящим подзаголовком, по словам Ю, могло бы быть: “Случайное внедрение нейрогенетика в область генной терапии”.

 Исследования Ю продвинулись от открытия генов до клинического применения N-на-1 терапии. Задача разработки генной терапии для пациентов с редкими заболеваниями поистине огромна. В мире около 400 миллионов человек страдают от одного из примерно 8000 моногенных заболеваний. Три из десяти пораженных детей не доживают до пяти лет, а большинство не получают никакого медицинского лечения.

 Однако прогресс последних 10-20 лет вселил надежду в виде различных молекулярных методов лечения - антисмысловой терапии, мРНК-терапии, генной терапии, siRNA, CRISPR и новых видов редактирования генов. “Концепция “терапевтической программируемости” очень важна”, - сообшил Ю.

 Погружение Ю в эту область началось с одной пациентки, Милы Маковец, молодой девушки из Колорадо, с которой он познакомился в 2018 году. У этой пациентки в конечном итоге была диагностирована форма болезни Баттена, CLN7 - редкого подтипа, который прогрессирует и приводит к летальному исходу.

 Генная мутация Милы была индивидуальной, но поддающейся коррекции, представляя собой вставку, расположенную глубоко внутри интрона. Это дало команде Ю надежду на то, что они смогут блокировать аномальный сплайсинг. Очевидно, ни одна компания не могла разработать терапию для одного-единственного пациента, вспоминает Ю.

Аллель-специфические олигонуклеотиды просты в производстве и могут усиливать экспрессию генов, по аналогии со Спинразой для спинальной мышечной атрофии.

 Команда Ю разработала индивидуальную терапию с использованием антисмысловых олигонуклеотидов примерно за год. Результаты этой работы были опубликованы в 2019 году. Терапия привела к уменьшению приступов у Милы, но ее не успели разработать вовремя, чтобы обеспечить полное излечение. В мае 2019 года команда Ю встретилась с FDA, чтобы определить дальнейшие шаги. Первые рекомендации были опубликованы в 2021 году.

 Дальнейшие разработки

 Ю рассказал о нескольких других методах лечения, разработанных для других пациентов с различными генетическими заболеваниями. Вторая программа, разработанная совместно с доктором Дженнифер Пак (Jennifer Puck) и ее коллегами, была посвящена атаксии-телеангиэктазии. Одна из мутаций при этом заболевании создавала новый сайт сплайсинга, который, по-видимому, можно было устранить с помощью специально разработанного антисмыслового олигонуклеотида.

 Пилотное клиническое исследование было начато в 2018 году, когда ребенку было два года. По словам Ю, это самое продолжительное исследование с участием одного ребенка. Сейчас ребенку девять лет, и ухудшения клинических симптомов не наблюдается. Различные измерения и анализы подтверждают отсутствие клинического прогрессирования. “Мы превратили классический случай атаксии-телеангиэктазии в более легкую форму”, - сообщил Ю. Исследование расширяется в Европе, включая еще десять детей в Турции.

 Клаудия Лентуччи, доктор философии, сотрудник Yu Lab, входит в команду, возглавляющую третью программу лечения младенцев с неонатальной эпилепсией (эпилептическая энцефалопатия, связанная с мутациями гена KCNT1). У одного пациента приступы были купированы, но развилось расширение желудочков головного мозга. С тех пор команда модифицировала протокол, используя внутрижелудочковую инъекцию, которая снижает частоту приступов на 60-70%.

 Четвертый пример, представленный Ю, - это лечение Грейс, 15-летней девочки с редкой формой пигментного ретинита. Семь лет назад у нее наблюдались потеря зрения и нечувствительность к боли. Терапия, начатая в августе 2023 года, корректирует глубокую интронную мутацию. Терапия хорошо переносится и привела к стабилизации зрения.

 Ю обобщил информацию об аналогичных методах лечения, разработанных для пациентов с синдромом Зеллвегера, болезнью Ниманна-Пика типа С и болезнью Баттена. В общей сложности 35 N-на-1 олигонуклеотидов были введены более чем 80 пациентам.

 Услышав в прошлом году новости о малыше Кей-Джее (Baby KJ), “мы все обратили на это внимание”, — сказал Ю.

 “Наша цель - помочь пациентам, у которых нет других вариантов. Мы начали с больного ребенка в Колорадо и теперь проводим пилотные исследования детских неврологических заболеваний”. Работа его команды не только вселяет надежду в сострадательном смысле, но и возглавляет исследование новых моделей доставки для персонализированной медицины.

 Ю создал обширную сеть сотрудников, включая врачей, регулирующие органы и специалистов отрасли. N=1 Collaborative выросла до более чем 2000 членов по всему миру и проведет свою третью конференцию в октябре этого года в Денвере.

 Новый подход

По словам Ю, от того, что раньше называлось “интервенционной генетикой”, данные подталкивают нас к новому подходу, который он назвал “генетической хирургией”.

 “Терапия N-на-1 больше похожа на сложную хирургическую операцию, [с использованием] индивидуально подобранных инструментов и процедур для достижения терапевтического эффекта, подобного трансплантации органов или кардиохирургии”, - сообщил Ю.

 Ю также подчеркнул важность “Пути правдоподобного механизма” (Plausible Mechanism Pathway) FDA, объявленного в феврале прошлого года, который предоставляет возможности для одобрения лекарств на основе очень небольшого числа пациентов. Но в руководстве подчеркивалась важность обмена данными - вопрос, требующий полного внимания сообщества.

 “Нельзя построить модульную систему в изоляции, - сказал Ю. - Если вы хотите получить лечение, которое будет эффективнее, чем сумма его частей, вы должны делиться данными, чтобы увидеть, как все части складываются воедино”.

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте