Обзор новостей

Начало года ознаменовалось хорошими новостями для пациентов с редкими наследственными заболеваниями сетчатки. Сразу несколько компаний, разрабатывающих различные подходы к лечению этих заболеваний, сообщили о своих успехах.

Компания Beacon Therapeutics сообщила об улучшении зрения у пяти из восьми пациентов, получивших высокую дозу AGTC-501 - генной терапии Х-сцепленного пигментного ретинита - в ходе клинического исследования фазы 2 SKYLINE. Генная терапия AGTC-501 предназначена для пациентов с мутациями в гене RPGR. У пациентов, ответивших на лечение высокой дозой препарата AGTC-501, наблюдалось улучшение чувствительности сетчатки, а также хорошая переносимость препарата. Компания Beacon планирует начать клиническое исследование VISTA фазы 2/3 для AGTC-501 в первой половине 2024 года.

Компания Atsena Therapeutics объявила, что генная терапия ATSN-101 для лечения врожденного амавроза Лебера, вызванного биаллельными мутациями в GUCY2D, через 12 месяцев после лечения хорошо переносится и продемонстрировала клинически значимое улучшение зрения при самой высокой дозе, а именно максимальной корригированной остроты зрения и чувствительности сетчатки. В исследовании приняли участие как дети, так и взрослые - возраст участников составил от 12 до 76 лет. Все они получили односторонние субретинальные инъекции ATSN-101, при этом максимальную дозу получили 9 пациентов из 15.

О своих успехах сообщила компания Ascidian Therapeutics, разрабатывающая РНК-терапию болезни Штаргардта ACDN-01. Компания получила разрешение от FDA на запуск фазы 1/2 клинических испытаний. Этот метод лечения является первым редактором экзонов РНК, который вошел в клиническую разработку, и единственным терапевтическим средством на клинической стадии, нацеленным на генетическую причину болезни Штаргардта. По оценкам компании, ACDN-01 может устранять мутации в ABCA4 у значительного процента людей с болезнью Штаргардта, поскольку при редактировании заменяется большое количество экзонов одновременно.

Обнадеживающими результатами поделилась и компания Alkeus Pharmaceuticals, которая разрабатывает гильдеуретинол - модифицированную форму витамина А для пациентов с болезнью Штаргардта. Компания сообщила, что препарат останавливает прогрессирование болезни на срок до шести лет. Три участника-подростка, имеющие ранние признаки заболевания, выявленные при ОКТ, но не имеющие симптомов, получали препарат перорально от двух до шести лет. Симптомы заболевания во время лечения так и не проявились.

Некоторые разработки нацелены на широкий круг пациентов с пигментным ретинитом, независимо от генетической причины. Так, в начале 2024 года компания Ocugen, Inc. согласовала с FDA ключевые аспекты клинического испытания фазы 3 для препарата OCU400, в которое, в связи с потенциально генно-независимым механизмом действия препарата, планируется включить более широкую группу пациентов с пигментным ретинитом, в том числе и пациентов с наиболее распространенной мутацией гена RHO.

Наконец, компания jCyte объявила о планах запустить фазу 3 клинических испытаний клеточной терапии для пигментного ретинита. Клетки jCells, или ретинальные клетки-предшественники, похожи на стволовые клетки, которые не до конца превратились в зрелые фоторецепторы. Они вводятся в стекловидное тело и разработаны для высвобождения белков, известных как нейротрофические факторы, для сохранения фоторецепторов у людей с пигментным ретинитом и другими заболеваниями сетчатки независимо от мутировавшего гена.

В клиническом испытании фазы 2b пациенты, которым вводили терапию, испытали улучшение максимальной корригированной остроты зрения на 2 строчки на таблице для проверки зрения или больше Улучшения отмечались также при измерении контрастной чувствительности, кинетических полей зрения и зрительных функций, связанных с мобильностью (согласно опроснику VFQ-48). Компания планирует начать набор участников 3 фазы исследования во второй половине 2024 года.

Тема номера

Молекулярно-генетическая диагностика

Помимо симптомов наследственного заболевания, меняющих привычную жизнь, пациенты сталкиваются с ещё одной проблемой – неопределённость. После первичного осмотра офтальмологом они желают услышать свой диагноз и дальнейший план лечения. Однако, к сожалению, далеко не все узнают его сразу. Получается, что пациенты вынуждены начинать адаптацию к жизни с нарушением зрения, даже не зная своего диагноза и возможности терапии.

Тем не менее на данный момент существует надежный способ преодолеть эту неопределённость – проконсультироваться у генетика и пройти молекулярно-генетическую диагностику. Это современный метод анализа генов, позволяющий не только выявить наследственные заболевания, но и оценить генетические риски рождения. Мы поговорили с д.м.н., врачом-офтальмогенетиком Виталием Викторовичем Кадышевым, врачом-офтальмологом Элиной Сергеевной Мансуровой, разработчиком генной терапии Александром Сергеевичем Малоголовкиным, а также с пациентами, прошедшими тестирование, чтобы узнать больше о молекулярно-генетической диагностике.

Кадышев Виталий Викторович (Руководитель Научно-клинического центра генетики глазных болезней, заведующий кафедрой офтальмогенетики, ведущий научный сотрудник лаборатория генетической эпидемиологии ФГБНУ "МГНЦ", куратор по наследственным глазным болезням РФ, врач-офтальмогенетик (офтальмолог, генетик) высшей квал. кат., доцент, д.м.н.)

— Виталий Викторович, во всех ли случаях подозрения на наследственную дистрофию сетчатки требуется выполнение молекулярно-генетической диагностики?

Да, при всех случаях подозрения на наследственную дистрофию сетчатки требуется проведение генетической диагностики, но только после очной консультации врача-генетика, который определяет алгоритм и спектр генетической диагностики. Это прерогатива врача-генетика. Врач-офтальмолог в данном случае должен иметь настороженность по наследственной дистрофии сетчатки.

— Для каких пациентов это особенно актуально?

Молекулярно-генетическая диагностика наиболее актуальна для населения детского возраста. Однако с учетом того, что заболевания могут начинаться и позже, данная диагностика актуальна и для взрослых, и стоит иметь в виду, что если диагностика у взрослых пациентов, то это не означает, что у них «дебют». Это могут быть те же самые пациенты, которые были в детском возрасте, но данная диагностика была недоступна и, соответственно, заболевание началось еще в детстве и не было верифицировано. Поэтому в данном случае молекулярно-генетическая диагностика актуальна для пациентов как детского возраста, так и взрослого.

— Зачем это нужно пациентам, для которых сейчас не существует терапии?

Данная диагностика направлена на решение нескольких вопросов и решает несколько задач. Первое — это постановка правильного, корректного диагноза, потому что неустановленный диагноз часто ведет за собой некорректное назначение того или иного лечения и неправильное ведение его в амбулаторных условиях, даже если нет таргертной генной терапии.

Если мы говорим про этиотропную и, в частности, генную терапию, то действительно в настоящее время доступен препарат только для двух нозологических форм. В случае с Амаврозом Лебера лечение связано с конкретным одним геном — RPE65. Однако в ближайший год ожидается выход препарата уже с новым геном. Это будет Х-сцепленный пигментный ретинит. Далее еще три препарата ожидается. И, соответственно, зная точный свой диагноз, молекулярно-генетически подтвержденный, пациент будет знать, когда появятся новые препараты именно для него.

Ну и третье — учёт генетических рисков рождения либо повторных случаев заболевания в семье. Это одна из важных задач при медико-генетическом консультировании. Для семьи, в которой имеется генетическое заболевание, в частности, зрительного анализатора, необходимо учитывать генетические риски появления повторных случаев, и, соответственно, учитывать это при планировании беременности с возможным применением современных технологий. Другая сторона – имеющиеся братья и сестры пациента, у которых клиническая картина может быть не настолько выражена. Таким образом, медико-генетическое консультирование ядерной семьи – это важная и неотъемлемая часть в медицинской генетике и офтальмологии.

— Из каких этапов состоит генетическая диагностика?

Молекулярно-генетическая диагностика в настоящее время может состоять как из одного, так и нескольких этапов. Первым этапом в большинстве случаев проводится высокопроизводительное секвенирование. Это может быть панельное, полноэкзомное или полногеномное секвенирование. Вторым этапом, как правило, является семейный сегрегационный анализ, когда проводится диагностика пациента совместно с биологическими родителями. Это такие два основных этапа.

Однако стоит иметь в виду, что молекулярно-генетическая диагностика может включать еще и дополнительные промежуточные этапы, которые могут возникать непосредственно перед проведением семейного сегрегационного анализа. Это, например, поиск крупных перестроек в гене, который проводится методом MLPA. Сейчас анализ частых мутаций редко проводится, потому что более информативно, конечно, проводить сразу крупные исследования, однако, как первый этап молекулярно-генетической диагностики, этот метод проводится прямым секвенированием по Сэнгеру, которое может являться первым, а иногда даже и единственным окончательным методом диагностики.

Как минимум это один этап, но фактически для наследственных заболеваний сетчатки актуальны два этапа: высокопроизводительное секвенирование и последующее секвенирование по Сэнгеру семейного материала с включением родительского биоматериала.

Элина Сергеевна Мансурова (врач офтальмолог государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканский медико-генетический центр»

— Элина Сергеевна, как пациенты из регионов могут проходить обследование в Москве?

В Республике Башкортостан с целью выявления пациентов с наследственной дистрофией сетчатки были внесены изменения в приказ «О маршрутизации детей с заболеваниями глаз», согласно которому врач-офтальмолог центральной районной или городской больницы проводит диспансеризацию детей с заболеваниями глаз, при наличии подозрения на НДС направляет в Уфимский институт глазных болезней (ФГБОУ ВО БГМУ МЗ РФ «УФ НИИ ГБ»).

Там проводят дообследования (ОКТ сетчатки, ЭРГ и др.) и дальше направляют пациентов в ГБУЗ Республиканский медико-генетический центр, где я включаю пациентов, подходящих по критериям в программу диагностики НДС и направляю анализ в МГНЦ им. Бочкова. Так же я периодически выезжаю в труднодоступные районы Республики Башкортостан для отбора пациентов и их включения в программу диагностики.

Александр Сергеевич Малоголовкин, заведующий лабораторией молекулярной вирусологии, Сеченовский Университет, к.б.н.

— Александр Сергеевич, почему молекулярно-генетическая диагностика важна для разработчиков генно-терапевтических препаратов?

Я бы хотел сказать, что разработка любого лекарственного средства, будь то вакцина или генно-терапевтический препарат, всегда начинается с с методов диагностики. То есть очень важно понимать, не просто количество пациентов, которые потенциально могут в дальнейшем воспользоваться разработанным лекарством, но и что из себя представляет мутация или проблема. Поэтому знать генетический ландшафт наследственных заболеваний, знать когорты пациентов, знать их возрастной состав, знать максимальную генетическую информацию о тех пациентах, которые впоследствии могут воспользоваться новым разработанным препаратом, крайне важно. Мы, как разработчики, безусловно, при выборе мишени, при выборе объекта своих исследований, конечно же, руководствуемся данными диагностических лабораторий, диагностических тестов, которые говорят нам о том, какие все-таки пациенты могут первыми получить помощь и каким пациентам в первую очередь эта помощь требуется. Поэтому здесь я бы вообще не разделял вопрос разработки лекарственных средств и диагностики, потому что зачастую эти два направления исследований идут рука об руку, и невозможно разработать препарат без знания информации о генетическом фоне или генетических мутаций в организме пациентов.

Наталья Кочерина, пациентка, прошедшая молекулярно-генетическую диагностику

Для меня пройти молекулярно-генетическое тестирование было важно, чтобы понять причину заболевания и от этого отталкиваться в дальнейшем. Природа наследования, предполагаемая динамика и подходящая поддерживающая терапия – всё это существенно облегчает понимание ситуации. Вдобавок активное общение с точно такими же пациентами и отслеживание новостей по своему гену наводит на мысль, что ты не один "в поле " и нас, желающих скорейшего продвижения исследований по нашей мутации гена, много.

Софья Дидина, пациентка, прошедшая генную терапию

Для меня молекулярно-генетическое обследование — это, прежде всего, ключ к новым возможностям. Ключ к тем дверям, которые откроет для нас лечение или сегодня, или в недалеком будущем. Именно с молекулярно-генетического обследования и начинается понимание возможности терапии. Без молекулярно-генетического обследования на сегодняшний день в офтальмологии, конкретно в дистрофии сетчатки, разговаривать о каком-то лечении невозможно, и именно поэтому молекулярно-генетическое обследование — это то, что должны пройти все без исключения, чтобы, во-первых, понимать свои перспективы, а во-вторых, чтобы медицинское сообщество понимало необходимость работы в том или ином направлении. То есть, когда есть понимание, какие мутации чаще всего встречаются, какие мутации наиболее агрессивные, у научного сообщества есть понимание, в каком направлении им следует действовать. Поэтому для меня молекулярно-генетическое исследование —это такой ключик для того, чтобы решить очень-очень многие вопросы.

Совет номера

«Бытовая ситуация»: поход в магазин

Часто, когда ребёнку возрастом 10-12 лет ставят такой диагноз, как, например, болезнь Штаргардта, родители могут не знать, как дальше воспитывать сына или дочь. В таких случаях может возникнуть желание начать делать многие вещи за ребёнка, чтобы ему было легче. И это нормально.

Однако стоит понимать, что в таком возрасте крайне важно приучать ребёнка к самостоятельности в уходе за собой, перемещении по городу, занятием хобби и так далее. В случае со слабовидящими детьми следует не забирать у них эту самостоятельность, делая всё за ребёнка, пусть даже и с целью «помочь», а подобрать правильный подход к таким привычным вещам, как поход в школу, занятие спортом, готовка. Это необходимо не только для того, чтобы ребёнок приобрёл нужные навыки в жизни, но и чтобы чувствовал себя уверенно, мог общаться со сверстниками и воспринимал слабовидение не как препятствие или большую проблему, а как свою фишку, которая на самом деле помогает ему и даёт бесценный опыт.

В новой рубрике «Бытовая ситуация» я буду делиться, как следует из названия, бытовыми ситуациями, с которыми важно уметь справляться, будучи слабовидящим. В сегодняшнем первом выпуске я расскажу про поход в магазин, как научить ребёнка добираться до него, ориентироваться внутри, выбирать продукты.

Первые шаги

Стоит начать с изучения маршрута от дома до ближайшего магазина. Первый раз пройдите до точки вместе с ребёнком и расскажите об окружающей обстановке. Обратите его внимание на повороты, возможные препятствия: бордюры, столбы, детские площадки. Особенно следует сконцентрироваться на проезжей части и пешеходных переходах. Если ваш ребёнок не может разглядеть светофор, то либо предложите использовать камеру телефона, либо ориентироваться на звуковые сигналы.

Изучить территорию

В самом магазине сначала покажите и расскажите, где расположены отделы. Можно даже придумать свой маршрут, которому ребёнок будет каждый раз следовать. Например, часто в магазинах при входе расположен овощной отдел, поэтому 1 остановкой будет он. Далее можно зайти за хлебом, мясом, молоком и так далее. Так ребёнок быстрее сориентируется. Кроме того, в магазинах висят таблички с крупным наименованием отделов, и по ним тоже можно ориентироваться.

Заполняем корзину

При выборе продуктов стоит учитывать несколько моментов. Чтобы узнать цену ребёнок может использовать камеру телефона или карманный видеоувеличитель. Также можно отсканировать товар в специальном аппарате, который озвучивает цену. Однако их тяжело найти и может стоять очередь, поэтому проще пользоваться электронными средствами. Помимо этого, с помощью приложения «Лупа» в смартфоне можно посмотреть срок годности товара.

На выходе из магазина

С недавнего времени в магазинах стали появляться кассы самообслуживания, которые зачастую экономят время, так что следует показать ребёнку, как он может ими пользоваться. Далеко не всегда шрифт в интерфейсе аппаратов хорошо читается, поэтому здесь так же можно использовать карманный видеоувеличитель или смартфон. Стоит обратить внимание ребёнка на то, что он может попросить сотрудников магазина помочь ему отсканировать или взвесить продукты, если это овощи или фрукты, и нажать на нужные кнопки. В случае с обычной кассой следует лишь показать ребёнку, где находится терминал и куда прикладывать карту.

Всё, теперь ваш холодильник снова полон. Надеюсь, мои советы помогут вам, и помните, что на первых порах стоит подсказывать ребёнку, однако с каждым разом давайте ему всё больше самостоятельности, чтобы он сам мог опробовать эти методы и понять, что ему удобнее.